Разработка препарата «Триазавирин» является, несомненно, беспрецедентным примером совместной работы двух отечественных Академий — РАН и РАМН. История создания препарата весьма поучительна. К сожалению, она охватывает огромный период времени, совпавший с изменениями в стране, длительным отсутствием финансирования и другими сложностями. По прошествии многих лет сейчас уже очевидно, что при других обстоятельствах и без известных всем трудностей, конечно, разработка препарата «Триазавирин» была бы завершена значительно быстрее.
Написание краткой истории препарата «Триазавирин» представляется необходимым в связи с непониманием не только журналистами, но и производственными партнерами механизма создания таких препаратов и роли химиков, вирусологов, медиков в открытии новых средств лечения вирусных болезней.
В Институте органического синтеза УроРАН и Уральском политехническом университете им. Б. Н. Ельцина многие годы проводились исследования по оригинальному классу соединений — азолоазинам. Эти гетероциклические соединения структурно напоминают азотистые основания, из которых строятся нуклеиновые кислоты нашего организма: ДНК или РНК. Под руководством академика О. Н. Чупахина над этой темой работали В.Л. Русинов, А. Ю. Петров, Т. Л. Пиличева, Е. Н, Уломский. По мере синтеза данные соединения, в рамках специальной национальной программы по разработке средств защиты от патогенных вирусов, передавались в возглавляемую проф. В. И. Ильенко (1925–2007) лабораторию химиотерапии Института гриппа Минздрава СССР. Следует отметить, что в те годы лаборатория химиотерапии на самом высоком уровне и с исключительной добросовестностью и тщательностью проводила доклинические испытания соединений, направленных партнерами–химиками. За более чем 30–летний период работы лаборатории проведены тестирования более 3000 соединений, синтезированных в институтах СССР и России.
Основная трудность таких исследований в отношении наиболее интересных соединений состояла в том, что многие из этих веществ не проявляли противовирусную активность in vitro, при высоком уровне активности на моделях гриппозной инфекции на животных. При современном скрининге такие препараты уходят в «корзину», то есть отбраковываются. Испытания противовирусных препаратов в клеточных культурах отличаются относительной простотой и возможностью одновременно проверять десятки–сотни соединений. Однако, в клеточных культурах отсутствует влияние на фармакологические свойства соединений метаболизма и тех патологических процессов, которые сопутствуют смертельной гриппозной инфекции. Животные в этих исследованиях заражаются 5–10–кратными смертельными дозами вирусов. В лаборатории проф. В. И. Ильенко были налажены относительно простые и надежные тесты на хорион–аллантоисных фрагментах куриных эмбрионов, на куриных эмбрионах и мышах. То есть препараты проходили оценку на трех уровнях, и только после этого оценивалась их перспективность. Последовательное проведение тестов на куриных эмбрионах и мышах позволяет с высокой достоверностью отобрать перспективные соединения. Как видно из поэтапного перечня работ (см. таблицу), проведенных в НИИ гриппа, группа соединений, включающая «Триазавирин», перепроверялась не менее 4 раз. Независимая экспертиза осуществлялась и другими организациями. В конце 80-х–начале 90-х годов трудно было определиться с механизмами действия этой группы соединений. В те годы проводились активные исследования препарата «Рибавирин», который был предложен фирмой ICN для лечения инфекции, вызываемой респираторно–синтициальным вирусом. Этот препарат представлял собой простое производное 1,2,4-триазола. Но даже и с таким простым производным были трудности в понимании механизма действия. Полностью механизм действия «Рибавирина» был расшифрован в середине 90-х годов.
Однако, отсутствие понимания механизмов действия «Триазавирина» не могло быть основанием для его исключения из исследовательского цикла. Авторы (акад. О. Н. Чупахин с сотр.) препарата совместно с проф. В. И. Ильенко и ст. н. сотр. В. Г. Платоновым (1939–2008) спустя годы осознали, что уровень противовирусной активности и спектр действия в отношении широкого набора патогенных вирусов делают этот ряд соединений и, в частности, «Триазавирин», уникальным и перспективным препаратом. Поэтому есть все основания подчеркнуть, что судьба препарата была полностью в руках двух блистательных экспериментаторов–вирусологов: проф. В. И. Ильенко и ее ближайшего сотрудника — В. Г. Платонова.
Сильный импульс возобновлению исследований по «Триазавирину» придало внимание Правительства РФ в лице Минобрнауки РФ, когда в мире возникла угроза распространения пандемии «птичьего» гриппа. Финансирование по проекту было открыто в апреле 2005 года, а уже в конце июня 2005 года на территории нашей страны стал распространяться «птичий» грипп H5N1. Быстро к 2006 году был создан консорциум Институтов РАН и РАМН, включая потенциального производителя в лице Завода «Медсинтез». В течение 3-х лет были проведены основные работы для получения разрешения на проведение клинических испытаний препарата «Триазавирин» (полностью заново были проведены доклинические испытания, разработана другая необходимая документация, в том числе необходимая для промышленного производства). Фактически, получение разрешения на проведение клинических испытаний планировалось на осень 2009 года, в самый разгар пандемии свиного гриппа H1N1-2009.
Несмотря на декларацию Минздравсоцразвития РФ об ускоренной регистрации препаратов против пандемического гриппа (такая декларация действовала в США), разрешения на проведение апробации получить не удалось. Оно было выдано только к концу первого пандемического сезона (к весне 2010 года). Только в 2010–2011 гг. появилась возможность начать клинические испытания фазы II. В настоящее время они завершены и есть основания надеяться, что к следующему эпидсезону 2011/12 года препарат «Триазавирин» станет доступным нашим гражданам, что полностью зависит от лицензированного производителя — ООО «Медсинтез» (Екатеринбург). В 2011 году также планируется завершить расшифровку механизма действия препарата. Частично действие азолоазинов на вирусную репродукцию расшифровано. В данный период времени формируется принципиально новая фармакологическая платформа создания широкого спектра лекарственных средств для лечения гриппа, гепатита, ВИЧ и, возможно, онкологических заболеваний. Но речь идет о группе соединений с различной направленностью и технологией синтеза на основе азоло-азинов.
Кто же является первооткрывателями противогриппозного препарата «Триазавирин»? По единому мнению специалистов это — академик О. Н. Чупахин со своими сотрудниками В.Н. Чарушиным, проф. В. Л. Русиновым, проф. Е. Н. Уломским, к. х. н. Т. Л. Пиличевой, совместно с проф. В. И. Ильенко и ведущим научным сотрудником В. Г. Платоновым. Вклад других вирусологов и биохимиков, включая директора НИИ гриппа академика РАМН О. И. Киселева, автора этой краткой истории, определился позднее, когда проводилась ревизия резервов Института гриппа и принятие решения о выборе соединения–лидера из всех азолоазинов. Вклад О. И. Киселева связан с интерпретацией структуры соединения с точки зрения его биохимического и молекулярно–биологического действия. Эту работу удалось организовать совместно с М. П. Грудиниым, А. А. Шалджаном, В. В. Егоровым, А. В. Васиным и другими сотрудниками Института гриппа.
Неоценимый вклад внесли ст. н. сотр. Э. Г. Деева, ст. н. сотр. Т. И. Мельникова и Е. А. Охапкина. Благодаря их умению и самоотверженной работе были проведены вирусологические и клинические исследования, определившие судьбу препарата. При этом следует отметить, что апробация препарата проводилась в условиях пандемии гриппа, когда существует риск смертельных исходов заболевания.
